Problemer med receptpligtige lægemiddelforsøg

Roy A. Teel Jr. var i 12 år involveret i menneskelige forsøgsforsøg ved University of California, Los Angeles, men han gjorde ikke en lab coat.

Som forskningsfag med progressiv multipel sklerose var han involveret i fem medicinske forsøg.

AnnonceAdvertisement

Da hans tilstand ikke forbedrede, trak han sig tilbage på handicap i 2011. Hele prøvelsen forlod en sur smag i munden.

så længe der er en fortjeneste, der skal foretages, er det meget, meget usandsynligt, at du vil se nogen væsentlige ændringer i, hvordan forsøg fungerer. Roy A. Teel Jr. multipel sklerose patient

"Så længe der er en fortjeneste, der skal laves, er det meget, meget usandsynligt, at du vil se nogen væsentlige ændringer i hvordan forsøg fungerer", Teel, nu en forfatter, fortalte Healthline. "For de patienter, der er skadede eller mister deres liv i kliniske forsøg, er de intet andet end sikkerhedsskade eller omkostningerne ved at drive forretning. Der er ingen direkte skade for forskeren, institutionen eller lægemiddelfirmaet. ”

Den gamle analogi med at bryde et par æg for at lave en omelet virker passende.

Annonce

I søgning efter nye og potentielt livreddende stoffer, er fejl og ulemper - herunder dødsfald - tilsyneladende uundgåelige.

Den amerikanske fødevare- og lægemiddeladministration (FDA) er portvagteren for at sikre, at videnskaben er sund og lægemidlerne bringes på markedet, er relativt sikre og anvendes korrekt.

advertisementAdvertisementCompanies lærer meget ved fejl. Sådan fungerer videnskaben. Peter Pitts, Center for Medicin af almen interesse

Der er en ofte lang, dyr og kompliceret rejse for stofskabere.

Ifølge Tufts Center for Study of Drug Development er omkostningerne ved at bringe et nyt receptpligtigt lægemiddel til markedet anslået til en anslået $ 2. 6 mia.

Næsten halvdelen af ​​dette skøn står for indtægter, som et lægemiddelfirma ikke modtager, mens et nyt lægemiddel er under udvikling. Stadig næsten $ 1. 4 milliarder er opført som "out of pocket costs", inklusive 312 millioner dollars til forskning og udvikling.

"Virksomheder lærer meget ved fejl," sagde Peter Pitts, formand for Center for Medicin i Offentlig Interesse og tidligere FDA-associerede kommissær for eksterne forbindelser, fortalte Healthline. "Sådan fungerer videnskaben. "

Læs mere: Hvorfor nogle stoffer koster så mange og andre ikke?

AnnonceAdvertisement

Hvordan en detalje kan skabe resultater

Den seneste undersøgelse under brand involverer rivaroxaban (Xarelto), blodfortyndende medicin fremstillet af Bayer, markedsført af Janssen, en Johnson & Johnson virksomhed, og godkendt af berømtheder som Arnold Palmer og Kevin Nealon.

I en undersøgelse, der blev offentliggjort i British Medical Journal, pegede forskerne på fejl i det enkeltstående forsøg, der bruges til at få godkendelse i USA og Europa.

Prøven - ROCKET-AF-pitted Xarelto mod warfarin, det mest foreskrevne oralt blodfortyndere stof i Nordamerika. Forsøget blev overvåget af Duke Clinical Research Institute (DCRI).

Annonce

Før ROCKET-AF startede i 2002, viste sig en enhed, der målt internationalt normaliseret forhold (INR), vigtige tal ved test af blodfortyndere, at levere lavere resultater.

FDA senere tilbagekaldte enheden. Et varselbrev udstedt i 2005 detaljerede fejlagtige høje og lave resultater, som kan føre til død eller alvorlig skade, såsom større blødninger. For meget af stoffet kan forårsage ukontrolleret blødning, mens for lidt kan føre til et slagtilfælde.

AnnonceAdvertisement

Enhedens brug blev ikke offentliggjort i fase III forsøg, så de potentielt defekte tal gik ubemærket i årevis. FDA advarte imidlertid Xarelto-producenterne om falske eller vildledende annoncer for at downplaye risikoen for stoffet. Det afviste også en bredere brug af stoffet i begyndelsen af ​​2014, da medicinen allerede indførte $ 1. 5 milliarder om året.

I september offentliggjorde Bayer og Johnson & Johnson resultater fra en 45.000-patientforsøg - herunder data fra ROCKET-AF-undersøgelsen - at antallet af større blødninger hos patienter med atrieflimren var lav.

"Bayer er forpligtet til at støtte læger og patienter i sikker og ansvarlig brug af Xarelto," siger Dr. Michael Devoy, chefleder i Bayer HealthCare, i en pressemeddelelse.

Annonce

Læs mere: Nødrum, der står over for mangel på vigtige stoffer

Studie sponsorer påvirker resultaterne

Mens læger og forskere opfordrer til en uafhængig undersøgelse af ROCKET-AF-forsøget, en gennemgang af dataene frigivet i oktober fundet Xarelto var ens i sikkerhed og virkning for warfarin.

AnnonceAdvertisement

Af de 16 forskere, der blev nævnt på undersøgelsen, modtog alle, men tre modtager rådgivningsgebyrer fra, på rådgivende bestyrelser for eller var ansatte i Bayer, Janssen eller Johnson & Johnson ifølge oplysningserklæringerne.

I alt har ni virksomheder brugt $ 25 millioner på 88, 548 læger relateret til Xarelto, ifølge ProPublicas "Dollars for Docs" -projekt.

Selvom disse potentielle interessekonflikter kan virke alarmerende for nogle mennesker, for dem der er fortrolige med farmaceutisk forskning, er det bare en anden dag på kontoret.

Ifølge en nylig gennemgang af meta-analyser af antidepressiva lægemidler, når en lægemiddelvirksomhedernes forfattere undersøger et af deres lægemidler, er det 22 gange mindre tilbøjelige til at indeholde negative udsagn. Næsten en tredjedel af 185 analyserede undersøgelser havde forfattere, der var medarbejdere hos lægemiddelfirmaer, og 79 procent havde nogle interessekonflikter, udtalte anmeldelsen.

Læs mere: Narkotika anvendt i Jimmy Carters behandling blandt en ny generation af immunterapier.

Hvordan lægemiddelforsøg arbejder

Narkotikabureauer står foran pengene for at udvikle et lægemiddel og bringe det til markedet; Det er deres forskning, og de har nøglerne til dataene.

Men for at kunne modtage godkendelse fra FDA må de følge visse trin i den kliniske proces.

For det første testes et potentielt lægemiddel på dyr - typisk gnavere, hunde og primater - for at bestemme toksicitet.

Ira S. Pastor, administrerende direktør for Bioquark Inc., sagde det er almindeligt anerkendte dyremodeller forbliver dårligt prædiktive for mennesker, men forbliver fortsat en obligatorisk hjørnesten bag mange år og millioner af dollars for tidlig udvikling af lægemiddeludviklingen.

"Penicillin dræber marsvin og producerer fosterskader hos rotter. Aspirin er giftigt for katte. Kræft er blevet 'helbredt hos mus' tusindvis af gange, og snesevis af stoffer, der er fundet sikre hos dyr, trækkes senere tilbage fra markedet på grund af uønskede lægemiddelhændelser hos mennesker, fortæller pastor Healthline.

Aspirin er giftigt overfor katte. Kræft er blevet 'helbredt hos mus' tusindvis af gange. Ira S. Pastor, Bioquark Inc.

Derfra flytter et lægemiddel til et fase I-studie - eller første-i-menneskelige forsøg - som ofte har en lille prøvestørrelse af raske voksne.

Her er igen fokus på at bestemme toksikologi. Skulle det i et vist omfang betragtes som sikkert, så lanceres et fase II-forsøg med et par dusin til et par hundrede potentielle patienter for at bestemme lægemidlets virkning ved behandling af en bestemt sygdom eller tilstand.

Den 29. februar meddelte AstraZeneca, at et fase IIb forsøg med tremelimumab til behandling af lungehindekræft, en sjælden og dødelig kræft i lungerne eller underlivet, ikke "opfyldte dets primære endepunkt for overlevelse", hvilket betyder det vil ikke fortsætte til et fase II forsøg eller blive overvejet af FDA.

Testmetoden "guldstandard" er de randomiserede, dobbeltblinde forsøg, hvor hverken patient eller forsker ved, om et lægemiddel eller en placebo administreres. Disse er typisk lavet i fase III forsøg med flere hundrede til 3.000 mennesker.

Skulle et lægemiddel vise sig at være sikkert og effektivt, sendes det til FDA til godkendelse. FDA bestemmer, hvem stoffet kan gives til og hvad lægemidlet kan bruges til at behandle.

Nogle stoffer kan modtage "accelereret godkendelse", hvor de slår markedet efter gunstige fase II-resultater med forbehold for at foretage en opfølgningsundersøgelse, mens lægemidlet anvendes i virkelige patienter. Narkotika, der gør deres vej gennem denne proces, er oftest for livreddende medicin, såsom kræft og folkesundhedskrævelser som hiv / aids.

Siden 2007 har lægemiddelvirksomheder registreret deres forsøg med ClinicalTrials. gov, drives af U. S. National Institutes of Health. Fra 1. marts var der 209, 563 undersøgelser registreret, hvoraf 105, 573 var til lægemiddel- eller bioterapier.

Læs mere: Ville Trans-Pacific Pact øge narkotikapriserne? »

Når forsøg går galt

I 1993 deltog 15 personer i forsøg med den eksperimentelle hepatitis B-behandling fialuridin. Fem af dem døde, og to andre havde brug for livreddende levertransplantationer.

I 2006 blev seks frivillige givet et antistof - TGN1412 - 500 gange lavere end det, der var anset for sikkert i dyreforsøg. Efter deres første dosis blev alle indlagt med flere organsvigt.

I januar måtte en fransk prøve af 128 raske frivillige stoppes.Af de 90, der fik øgede doser af stoffet, blev seks deltagere syg og en døde. Da det er almindeligt for lægemiddelvirksomheder ikke at frigive sminningen af ​​de molekyler, de tester, er udenforstående blevet efterladt i mørket om stoffet, der blev anvendt i forsøget.

Disse alarmerende historier er faktisk sjældne, og reguleringsorganer som FDA arbejder for at genoplive narkotikaprocessen i kølvandet på disse uønskede hændelser, herunder behovet for bedre mekanismer til sikker test af første-menneskelige studier.

Dr. Ben Goldacre undersøgte i sin bog, Bad Pharma, de problemer, der opstår i moderne forsøg, herunder dårlige design, mangelfuld analyse af dataene, overdrevne fordele og nedtonede skadelige bivirkninger.

Selvom det er sjældent svindel, skriver Goldacre, flere forsøg er påvirket af at rekruttere for få patienter, stopper forsøget tidligt eller sent, tester stoffer mod noget, der ikke virker, testes mod relativt meningsløse resultater, ignorerer patienter, der falder ud, skifte fokus i forsøget midtvejs igennem og spinde resultaterne i et gunstigt lys.

Resultaterne af disse undersøgelser, når de styrkes, som f.eks. Et forsøg med intensiv blodsukkerkontrol for diabetikere, kan gennemsyre den medicinske viden.

Ingen ønsker at fremme en negativ undersøgelse, men der er kontrol og balance på plads. Brad Thompson, Oncolytics Biotech

"Der er en skræmmende virkelighed afsløret af denne undersøgelse: rygter, oversimplificeringer og ønsketænkning kan spredes gennem den akademiske litteratur, lige så nemt som de gør gennem et hvilket som helst internet diskussionsforum," skrev Goldacre.

En anden almindelig begivenhed er, at når et forsøg ikke finder de ønskede resultater, ser det ofte ikke dagens lys.

Ifølge data fra ClinicalTrials. gov, af de mere end 1. 2 millioner forsøg registreret fra 2009 til i dag, 90, 381 - eller mindre end 8 procent - har indsendt deres resultater.

Brad Thompson, ph.d., administrerende direktør for Oncolytics Biotech, en opstart med fokus på onkologi med fem igangværende fase II-undersøgelser, sagde, hvor lægemiddelvirksomheder betaler for forskning, de positive resultater er, hvad der bliver offentliggjort i akademiske tidsskrifter.

Tidsskriftene er ikke interesserede i studier med negative resultater, så det er et problem at få alle relevante data til rådighed.

"Ingen ønsker at fremme en negativ undersøgelse," sagde han til Healthline, "men der er kontrol og balance på plads. "

Pitts siger, at FDA har en" ekstremt robust proces ", og hvis et firma blev fundet forfalskning af data, ville det være ude af drift. "

" Kan et firma skjule data? De kunne, men de ville blive fanget, "fortalte han Healthline.

Læs mere: 'Ret til at forsøge' bevæger sig i sidste ende for at få eksperimentelle stoffer '

Fastsættelse af defekte data tager tid

Hvis et lægemiddel rammer markedet for defekte data, er det svært at få det tilbagekaldt som regulatorer kan Det handler ikke, medmindre der er sikkerhedsproblemer.

Når dette sker, udsteder FDA "sorte boks advarsler", der advarer læger til en øget risiko for bivirkninger.

På mandag meddelte FDA, at det vil kræve en "black box" advarsel for Bayers permanente præventionapparat Essure samt at rette Bayer for at studere forhøjede risici for kvinder, herunder uplanlagte svangerskaber, smerte og andre komplikationer. En anmeldelse knyttet 303 fosterdødsfald til Essure, rapporterede Reuters.

De indledende undersøgelser viste, at 97 procent af kvinderne kunne stole på enheden, men kun 25 procent af de 926 kvinder, der var indskrevet i programmet, blev undersøgt for effektivitet to år efter indretningen blev implanteret. Af de 926 kvinder gennemgik 181 ikke engang proceduren, ifølge en artikel i New England Journal of Medicine.

Bayer skulle udføre to femårige opfølgende studier, men hverken blev registreret, den ene blev upubliseret, og den anden blev ikke bredt udbredt.

"Problemet med utilstrækkeligt strenge præmarketing og postmarketingstudier, uregistrerede kliniske forsøg og ufuldstændig og forsinket formidling af resultater er ikke unik for Essure," skrev NEJM-forfatterne. "Essures 13-årige historie understreger nødvendigheden af ​​grundig undersøgelse og rettidig rapportering af patientresultater i veludførte præmarketingkliniske forsøg og dedikeret opfølgning i postmarketingstudier. Først da vil vi bedre forstå risici og fordele ved forskellige enheder. "

En sag med skjulte ugunstige data betragtede antidepressiva Paxil, da producenten GlaxoSmithKline bevidst skjulte to undersøgelser, der viste, at stoffet havde beskedne resultater sammenlignet med placebo og kunne øge risikoen for selvmord hos børn. I 2012 bad GSK sig skyldig og besluttede at betale 3 milliarder dollar for bedrageri, herunder manglende indberetning af sikkerhedsdata vedrørende Paxil, Wellbutrin og Avandia.

Men når lægemiddelvirksomheder betaler bøder, er det oftest at markedsføre deres stoffer til "off label" -brug eller dem, som stofferne ikke er godkendt til at behandle.

Pitts, som også er den globale mad-, stof- og politikekspert på YourEncore, siger, at sådanne sager fremhæver vigtigheden af ​​ordentlig mærkningssprog, så læger er opmærksomme på et stofs risiko som led i et "igangværende, ufuldstændigt system. "

" Det er kompliceret, "sagde han. "Intet er gratis, og der er ikke noget produkt uden risiko. "

Læs mere: Receptpligtige lægemidler er førende for heroinafhængighed»

Afprøvninger afspejler ikke virkelige patienter

Patienter, der søger at tilmelde sig i en undersøgelse, kan tjekke ClinicalTrials. gov, men Tom Krohn, udviklingschef for antidote, siger, at det er en alt for videnskabelig og forvirrende proces for den gennemsnitlige patient.

For eksempel er der mere end 1 000 forskellige måder at sige "ikke gravid" i forsøgsrekrutteringsdata.

Antidote - en patientrekrutteringstjeneste til kliniske forsøg - er et firma, der hjælper med at lukke kløften mellem forskere og forsøgspartnere. Dem, der udfører forsøgene, typisk farmaceutiske virksomheder, dikterer, hvilke specifikke patienter de søger at rekruttere.

"Det er en stor udfordring," sagde Krohn til Healthline."Fra patientens perspektiv søger de hjælp til deres sygdom, og et klinisk forsøg er en måde at gøre det på. "

Videnskabelig opdagelse ses for ufuldkommen menneskelig adfærd, hvilket betyder at kontrol med variabler er endnu vanskeligere. Folk forlader forsøg. De holder op med at tage medicin.

"Du kan ikke tvinge folk til opfølgning, der ikke vil. Du kan ikke tvinge en patient til at fortsætte med at tage et lægemiddel, "sagde Thompson. "Det er virkeligheden at beskæftige sig med mennesker. "

Mere end halvdelen af ​​lægemidler bestemt til USA patienter testes i udlandet. Medicinsk kan dette skabe problemer, da de kan metabolisere stoffer forskelligt end amerikanerne.

I fattigere lande - Indien, Malawi, Thailand osv. - hvor flere lægemiddelforsøg udføres, vil patienterne ofte lyve for at blive på medicin i forsøg, fordi det er den eneste måde, hvorpå de kan få brug for medicin, siger Thompson.

Pastor siger, at disse forsøg ofte også udelukker dele af befolkningen, der vil ende med at tage stofferne, og de påvirker hver person forskelligt og viser fejl i godkendelsesprocessen.

"Jo mere vi lærer, jo mere indser vi, at hver patients sygdom er en sjælden sygdom," sagde han. "Man behøver kun at se på det store antal tilbagetrækninger, såvel som uønskede narkotikahændelser (ADE) og dødsfald, der er forbundet med godkendte markedsførte stoffer - 2 mio. ADE og 100 000 dødsfald årligt alene i USA - der har gået gennem årtier menneskelig test og brug, for at indse, at noget er meget galt med den nuværende model. Andrea LaFountain, ph.d., en kognitiv psykolog med otte års sundhedserfaring, siger data fra kliniske forsøg giver overordnede sundhedsmæssige fordele, fordi i gennemsnit tager halvdelen af ​​deres ordinerede medicin.

I forsøg, hvis en person tager mindre end 90 procent, "de opsiges fra retssagen og deres data bliver skrubt ud af posten. "

" Kliniske forsøg har ikke betydning for denne lavere forbrugsfrekvens i den virkelige verden, "sagde hun til Healthline. "Og selv når lægemiddelvirksomheder støtter patienter med kuponer og påmindelsesprogrammer, hæves hævningstallene ikke til niveauerne set i kliniske forsøg. "

Selvom den kliniske forsøgsproces ikke er perfekt, er det for øjeblikket den komplicerede måde, narkotika går fra laboratoriet til den virkelige verden.

"Selvfølgelig skal der være forbedringer," sagde Thompson. "Der skal altid være forbedringer, men (vi) kan kun få dem med denne form for kommentar. ”